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Une équipe de chercheurs français de l’Inserm a mis au point un outil informatique reposant sur l’intelligence artificielle (IA) qui évalue les effets toxiques de toutes les substances chimiques, à condition qu’elles aient fait l’objet d’études publiées. Dans le cadre de leur travaux*, publiée le 17 avril 2019 dans la revue Environmental Health Perspectives, les chercheurs ont analysé les données de la littérature sur le bisphénol S grâce à l’IA et ont bien identifié ses effets toxiques.

Quant l’IA explore la littérature scientifique

In vitro, in vivo et maintenant in silico. La recherche progresse grâce à des simulations informatiques. Cette technique, appelée « in silico », tire son nom du silicium, le matériau de base des microprocesseurs. Des chercheurs français de l’Inserm ont mené une méta-analyse in silico grâce à des méthodes issues de l’intelligence artificielle (IA). Leur but : mieux comprendre les liens entre l’exposition à des produits chimiques dans l’environnement et la santé humaine.

Or, les sciences informatiques, y compris la toxicologie, peuvent aider à savoir s’il existe un lien plausible entre une cause — un produit chimique entrant en contact et affectant un organisme au niveau cellulaire — et une chaîne d’événements ultérieure conduisant à un effet, c’est-à-dire à une maladie. Ce concept est appelé « mécanisme menant à un effet indésirable » (adverse outcome pathway, AOP).

Une base de données, AOP-Wiki, a été créée et est à disposition de la communauté scientifique. Cette base est très riche mais il faut développer des méthodes informatiques innovantes pour hiérarchiser les produits chimiques en fonction de leurs menaces, mieux explorer les bases de données disponibles (y compris la littérature publiée disponible) et améliorer l’exploration de texte.

La toxicité du bisphénol S explorée

Les chercheurs de l’Inserm, dirigés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 « Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire et biomarqueurs »(Inserm/Université de Paris) ont conçu un programme informatique, fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle, dans lequel ils ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dont les 200 termes référencés dans la base AOP-Kiwi.

« Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. L’outil mis au point par les chercheurs français, AOP-helpFinder, peut rechercher, extraire et noter les liens entre des substances chimiques (facteurs de stress) et divers éléments biologiques.

Apprendre à lire intelligemment

Pour tester ce programme, les auteurs de l’étude ont choisi le bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires. Concrètement, ils ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ensuite, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés.

« L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment.

Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début, au stade de l’hypothèse, et enfin, il quantifie les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée », explique l’auteure principale de l’étude.

Les résultats de cette étude ont été publiés le 17 avril 2019 dans la revue Environmental Health Perspectives.

Résultats : l’IA confirme les risques d’obésité du bisphénol

Les effets sur la santé les plus pertinents résultant de cette étude étaient les effets sur la reproduction (diminution de la testostérone, réduction du ratio sexuel, diminution de la fertilité), la perturbation du système endocrinien (activation des récepteurs des œstrogènes et des androgènes, observée biologiquement avec BPA), et des troubles du métabolisme.

Parmi ces derniers, le score le plus optimal était associé à l’obésité. Peu d’articles publiés lient directement le BPS à l’obésité, néanmoins, cette approche a permis de mettre en évidence ce lien, qui a ensuite été vérifié manuellement par les auteurs. « Puisque le BPS est un substitut du BPA, soupçonné d’être un obésogène, le lien entre le BPS et l’obésité que nous avons trouvé est intéressant », écrivent-ils.

Une alternative à l’expérimentation animale

La capacité à effectuer de nouvelles observations ou à confirmer des effets suspects à l’aide de cet outil est clairement démontrée. Cette méthode permet donc d’accroître les connaissances, d’orienter des analyses expérimentales plus poussées et de mettre au point des modèles offrant une alternative à l’expérimentation animale.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante, commente Karine Audouze. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes. »

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.

Dans le cadre du salon Paris Healthcare Week, la Fédération hospitalière de France (FHF) organise le 21 mai 2019 au pars des expositions de la Porte de Versailles, à Paris, une agora de 15 à 16 heures sur le thème « L’intelligence Artificielle n’est plus un mythe. Comment se lancer ? ».

« Après la remise du rapport Villani et de celui de France Stratégies, le président de la République a annoncé un grand plan IA Français avec comme priorités le véhicule autonome et la santé, contextualise la FHF. Les lancements notamment, de la plateforme de données de santé, des instituts 3IA, des appels à manifestation d’intérêt… doivent permettre le développement de l’IA dans la santé. »

Programme

• Modératrice : Dr Salima BENHAMOU, France Stratégie

Retour d’expériences d’IA dans des établissements pionniers

• Dr Emmanuelle SEJOURNE, radiologue à Poissy, Yvelines, Île-de-France.

Chercheurs, utilisateurs, industriels, quelles synergies ? Regards croisés

• Pr Zyed ZALILA, professeur à l’université de technologie de Compiègne ;
• Dr Frédéric MARTINEAU, radiologue GHT de la côte basque ;
• Dr Icham SEFION, Syntec numérique ;

Appel à Manifestation d’Intérêts : une opportunité pour se lancer

• Sandrine DEGOS, Care Insight

“Il est important que les médecins qui sont en exercice aujourd’hui prennent à bras-le-corps le sujet [de l’aide à la décision clinique] en termes de création de base de données et de conception des algorithmes. Il me semble extrêmement important que ce soit vraiment l’affaire des professionnels dès maintenant », estime le Pr Anita Burgun, médecin spécialiste en biostatistique médicale santé publique (Paris-Descartes & HEGP), cité dans le livre blanc « Aide à la décision clinique : IA et big data – impacts et limites vus par les médecins », récemment publié par Elsevier. Il s’agit d’une synthèse des interventions du symposium organisé par le groupe sur cette thématique en décembre 2018, enrichie d’extraits vidéos des tables rondes.

Après un rappel du contexte, puis des usages et des limites des systèmes d’aides à la décision clinique, avec un focus sur l’attente des hôpitaux face à ces nouveaux outils et sur la gouvernance médical, Elsevier se demande « comment et jusqu’où l’hôpital peut-il intégrer les outils d’aide à la décision », à travers 2 axes :
• les places respectives de l’intelligence artificielle et de l’humain dans la médecine du futur ;
• les conditions pour faciliter l’échange et le partage de données patients, informations et connaissances.

Health & Tech Intelligence, qui a pu se procurer le livre blanc, synthétise les éléments clefs du document, en revenant sur les interrogations que pose l’intégration de l’IA dans l’aide à la décision clinique et les freins à son développement dans les établissements de soins, mais aussi sur les applications possibles.

IA et aide à la décision clinique : 4 sujets d’interrogation

« Si l’introduction de ces systèmes intelligents au cœur de la pratique clinique ouvre des opportunités quasi sans limites, elle est également accompagnée de nombreux obstacles et questionnements », analyse Elsevier, qui identifie 4 sujets d’interrogation.

L’interopérabilité

Les différents systèmes n’intègrent pas eux-mêmes les bases de connaissances et les données patient. C’est le médecin qui réalise l’interconnexion.

La responsabilité du professionnel de santé en cas de contentieux

« Qu’en sera-t-il si le médecin a refusé de suivre les indications de la machine ? S’il l’a au contraire suivie, sera-t-il déchargé de toute responsabilité ? », interroge Elsevier.

L’éthique

• « Qui aura accès à ces systèmes d’aide à la décision ? » ;
• « Les patients seront plus autonomes, mais seront-ils toujours correctement accompagnés ? » ;
• « La décision sera-t-elle toujours entre les seules mains du médecin ? »

L’évaluation des systèmes

• Pour limiter les risques, il faudra établir des moyens de contrôle du processus via des certifications et labellisations des systèmes ;
• pour les systèmes basés sur les données, il faudra vérifier la qualité des données ;
• pour les systèmes à base de connaissances, « la question se complexifie, note Elsevier. Tout cela pose la question de la traçabilité de la décision, qui reste pour l’instant une problématique majeure. »

3 obstacles qui freinent la mise en place des outils d’aide à la décision dans les hôpitaux

L’investissement

La pression économique sur l’ensemble des établissements de santé, privés ou publics est telle qu’ils ne sont pas en capacité d’investir pour innover sur cette thématique.

La disponibilité des données

« Malgré les nombreux systèmes d’information, nous manquons de données, note Elsevier. Si les peurs à ce sujet sont parfois légitimes, il sera nécessaire de trouver des moyens réglementaires pour faciliter l’accès aux données. »

Mode d’introduction

« On ne doit pas négliger l’acceptation des utilisateurs, et ce, dès la phase d’élaboration, estime Elsevier. Sans travail de communication et de co-construction, le développement de ces technologies risque d’échapper totalement aux praticiens qui sont supposés les utiliser. »

Comment et jusqu’où l’hôpital peut-il intégrer les outils d’aide à la décision ? Places respectives de l’IA et de l’humain dans la médecine du futur

La machine au service de la relation humaine

La première utilité des systèmes basés sur IA doit être de préserver l’essence des métiers médicaux : leur dimension humaine, la qualité des soins et le dialogue.

• Les robots déchargeront le médecin de certaines tâches, tout en le sécurisant vis-à-vis des protocoles.
• La machine s’impose aussi au service de la performance, notamment en permettant aux praticiens de s’entraîner avant une opération sur des avatars virtuels afin de bien anticiper toute difficulté éventuelle.

L’importance de la formation à l’esprit critique

« Tous ces changements d’usage imposent nécessairement que l’on se pose la question de la formation, commente Elsevier. Mais au-delà de l’opportunité que représentent les nouvelles technologies pour l’entraînement et la simulation (chirurgie augmentée notamment), les études de médecine devront plus que jamais intégrer les notions de sémiologie du risque, d’éthique et par-dessus tout de doute, afin de préparer les futurs médecins aux défis de demain. »

Quelles conditions pour faciliter l’échange et le partage de données patients, informations et connaissances ?

Les données, un bien commun ?

En France, il existe divers collections et entrepôts de données (Sniiram, SNDS, Health Data Hub, etc.).

Ces données financées par la collectivité et les cotisations sociales représentent « un véritable patrimoine commun qui concerne chaque citoyen ». Comment partager ce patrimoine commun ? Qui est en droit d’y avoir accès ? De quelle manière ? Et dans quel objectif ?

« Nous ne sommes pas simplement sur un sujet d’outil mais aussi sur un sujet de débat politique : comment veut-on partager un patrimoine public commun ? C’est ce qui fait la particularité du système français, la quasi-totalité des données dont on parle est financée par la collectivité et par les cotisations sociales », commente Frédéric Rimatte, directeur général adjoint du CHU de Rennes.

Comment structurer et organiser ces données ?

• Des efforts de normalisation

Les données de santé sont très hétérogènes. Pour qu’elles puissent être bien accueillies dans les entrepôts, le travail de structuration doit débuter dès la phase de traitement et concerne toute la chaîne de données, indique Elsevier :

– formation des étudiants à remplir correctement un dossier médical ;
– utilisation de standards normalisés, en termes de codage sémantique, terminologies et référentiels (ex: standard OMOP4) ;
– implémentation de standards dans les logiciels producteurs des données.

• Penser la convergence

« Au-delà du défi de l’interopérabilité, déjà difficile à relever par les établissements de santé, la loi impose à l’ensemble des établissements un système d’information convergent, dans le cadre des groupements hospitaliers de territoire (GHT), est-il rappelé dans le livre blanc. Mais cette notion reste nébuleuse et sa mise en pratique représente un véritable challenge qui implique la mise en place d’un système unique et partagé par les acteurs du public, du privé et les libéraux, au sein d’un même territoire. »

Quid du consentement

• Du contrat social

Dans le contexte de l’entrée en vigueur du RGPD, il est nécessaire d’informer les patients et de faire preuve de transparence, sur les sujets de réutilisation notamment de leurs données. « Nous devons acquérir la confiance du patient et nous saisir collectivement de la responsabilité de sa protection, commente Elsevier. D’où l’importance de l’élaboration d’un contrat social. »

• Qu’en est-il de l’anonymisation ?

La notion d’anonymisation reste floue, constate Elsevier, « et ne peut être absolue car les données deviendraient alors inutiles ». Le groupe identifie 2 pistes de méthodes pour tendre vers l’anonymisation :

– la désidentification : qui n’est pas totale et dont le cadre légal n’est pas véritablement défini, avec la Cnil notamment ;
– l’ »avatardisation » : transformation des données en conservant leurs propriétés statistiques pour éviter la réidentification.

Hébergement des données et sécurisation

• Les réglementations se durcissent

L’hébergement des données médicales par un tiers nécessite le respect de cahiers des charges très stricts et l’acquisition de :

– certification hébergeur de données de santé ;
– homologation SNDS.

« Ces démarches sont lourdes et représentent des investissements colossaux que les établissements de santé ne peuvent pas absorber de façon individuelle, analyse Elsevier. Il est ainsi nécessaire de rassembler tous les acteurs et de repenser nos modes de stockage et d’accès aux données. »

• Vers une nouvelle structuration d’hébergement

« Il est nécessaire d’envisager une nouvelle structuration passant par un hébergeur tiers qui puisse garantir cette sécurisation de nos données collectives, commente Elsevier.

En revanche, si la centralisation du stockage de données au niveau national ou interrégional paraît une évidente nécessité, certains acteurs, comme le Health Data Hub se prononcent haut et fort en faveur d’une déconcentration du système. Via le désir d’implantation de hubs locaux, au plus proche des acteurs du terrain, ils prônent la répartition pour entraîner tous les acteurs du système de santé, académiques, industriels, patients, corps médical, etc. »

La loi de modernisation de notre système de santé de 2016 a fait évoluer l’IDS vers l’Institut national des données de santé (INDS). Le législateur a souhaité renforcer et accroitre le périmètre d’action de l’institut afin qu’il devienne un acteur central dans les relations entre producteurs de données et utilisateurs et a élargi la gouvernance : des acteurs de la santé du secteur privé, les agences sanitaires, des organismes de recherches ont ainsi rejoint le noyau des membres fondateurs de l’Institut.

En revanche, la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération de l’hospitalisation privée (FHP), la Fédération des établissements hospitaliers et d’assistance privés à but non lucratif (FEHAP) et la fédération Unicancer qui faisaient partie de l’IDS ont fait le choix de ne pas rejoindre l’INDS.

Il a donc été pensé comme un guichet unique pour toutes les demandes d’autorisations d’accès aux données pour les recherches n’impliquant pas la personne humaine (RNIPH).

Le Health Data Hub :

L’article 11 de l’avant-projet de loi présenté en conseil des ministres en février prévoit la création d’une plateforme des donnés de santé qui se substitue à l’INDS tout en élargissant ses missions qui seront de réunir, organiser, et mettre à disposition les données du SNDS.

L’objectif est d’enrichir le SNDS avec les données de l’ensemble des données collectées lors des actes pris en charge par l’assurance maladie.

La liste des études déposées auprès de l’INDS est à retrouver sur site de l’Indsante.fr. Ce fichier rassemble, par numéro chronologique les demandes d’études déposées à l’INDS depuis le 28 août 2017.

Health & Tech Intelligence fait le point sur les typologies d’acteurs et les délais d’instruction.

Au 5 avril 2019, les chiffres fournis par l’INDS étaient les suivants :

Origine des demandeurs

Depuis le 28 août 2017, 72 dossiers déposés à l’INDS concernent un industriel santé, 60 ont un CHU en responsable de traitement, 36 concernent un bureau d’études, 21 une association loi 1901, 13 l’Inserm-CNRS, 13 le ministère, 12 une université-école et 5 centres de lutte contre le cancer (CCLC).

Sources de données mobilisées

Depuis le 28 août 2017, 350 dossiers déposés à l’INDS concernent les dossiers médicaux, 215 des extractions du SNDS, 44 le PMSI seul, 42 des enquêtes, 34 des cohortes, 19 l’EGB, 16 des registres, 12 le Cépidc seul et 65 des autres cas.

Recherche publique :

• (CHU) : analyse des parcours de soins en santé mentale des adolescents sur le territoire Ouest Hérault ;
• (CHU) : développement et évaluation d’algorithmes d’intelligence artificielle pour la détection des organes abdominaux et de leurs principales lésions dans des images d’échographie abdominale ;
• (CHU) : évaluation du programme d’accompagnement au retour à domicile chez les patients atteints de BPCO (PRADO BPCO).

Recherche privée :

• Recherche privée : développement d’un algorithme d’intelligence artificielle pour l’interprétation de mammographie de dépistage ;

• Recherche privée (Clinique): analyse d’activité PMSI, analyse comparée établissements du même territoire analyse des pratiques de prises en charge et des flux ;

• Recherche privée (Bureau d’études) : étude des représentations du diabète et de l’éducation thérapeutique chez les patients diabétiques de type 2 : mieux comprendre les conceptions du patient diabétique afin de favoriser l’adhésion aux programmes d’ETP ;

• Recherche privée (EPST) : expérimentation « Prédiction de profils de patients à risque» avec le développement d’une application informatique permettant de détecter les risques de complication médicale encourus par un patient tout juste admis en hospitalisation en confrontant les données de prescription de médicaments lui étant prescrit le premier jour à des modèles prédictifs calculés en amont ;

• Recherche privée (Industriel de santé) : création d’un outil d’analyse des données PMSI ;

• Recherche privée : Medical Deep Learning Analyse des dossiers médicaux anonymisés non-structurés pour en extraire les diagnosticsoBureau d’étude : impact d’un programme de télé-monitoring pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque en Normandie (programme SCAD (Suivi Clinique à Domicile)) sur la mortalité, les ré-hospitalisations et les coûts ;

• Recherche privée(Bureau d’étude) : développement d’un outil de classification et de prédiction en vue d’établir une tarification au parcours de soins.

Délais des instances Cnil

Délais d’extraction des données :

* Les 183 dossiers correspondent aux dossiers dans leur complétude ayant reçu un avis de la part du CEREES.

** 4 dossiers déposés ont fait l’ibjet d’un classement sans suite par la Cnil.

*** 2 dossiers autorisés ont eu leur convention annulée par la Cnam.

Pour les dossiers autorisés, consultez le document téléchargeable ici.