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Faire de la France un leader de la recherche génétique et du séquençage à très haut débit de l’ADN humain, c’est l’objectif visé par les propositions du rapport d’Yves Lévy, directeur de l’Inserm, remis au Premier Ministre, Manuel Valls, et à la Ministre de la Santé le 22 juin 2016.

Intitulé « France Médecine Génomique 2025 », ce rapport détaille les « conditions de mise en œuvre du génome à grande échelle dans le cadre du parcours de soins. »

En pratique, le plan consiste à « mettre en œuvre un parcours de soins générique avec un accès privilégié, commun à tous les patients affectés par les cancers, maladies rares ou communes permettant, à l’horizon 2025, un accès à la médecine génomique pour l’ensemble des personnes concernées. »

L’objectif du rapport est de proposer une vision à long terme du positionnement de la France, l’évaluation de ses enjeux (innovation, développement économique et technologique, implications éthiques).

L’élaboration d’un modèle médico-économique « intégrant la prise en charge par l’Assurance maladie et le développement d’une filière industrielle pour soutenir cette initiative » et s’appuyant sur la mise en place d’une « task force public-privé » est préconisée dans le rapport.

Le jour-même de sa présentation, Marisol Touraine a annoncé que 670 M€ seront consacrés à la création en France de 12 centres dédiés au séquençage du génome.

Ingénierie génomique : une nouvelle dimension

Malgré l’apparition des thérapies géniques dans les années 1990, on plonge dans une nouvelle dimension avec l’avènement en 2013 de l’édition génomique.
Le 21 juin 2016, l’Institut National de la Santé américain a autorisé un essai clinique de thérapie génique anticancéreuse sur l’homme, une première, impliquant l’utilisation de CRISPR-Cas9.
Découper, à la base près, des séquences d’ ADN choisies, réaliser une chirurgie du génome, inactiver ou supprimer un gène, voire le remplacer par un autre, est désormais possible.
L’objectif est de prendre en charge, à l’horizon 2020, environ 235 000 séquences de génomes par an correspondant à 20 000 patients atteints de maladies rares, et leurs familles (environ 60 000 génomes) et 50 000 patients prioritaires car atteints de cancers métastatiques/réfractaires au traitement.

Transmission irréversible à la descendance

En 1997, la France et 28 autres pays signent la convention d’Oviendo, ratifiée en 2011 : elle consacre l’interdiction d’exercer des modifications génétiques transmissibles à la descendance.
Pour l’heure, thérapies géniques ou CRISPR ne sont autorisées que pour une application thérapeutique sur les cellules somatiques du foie ou des muscles.

Les trois outils d’ingénierie génomique existant

• TALEN (Transcription activator-like effector nuclease) et ZFN (Zinc finger nuclease), nécessitant plusieurs mois de développement et faisant intervenir une protéine reconnaissant l’ADN à découper
• CRISPR, courtes répétitions en palindrome regroupées et régulièrement espacées, identifiant directement l’ADN, via un ARN guide, élaboré en quelques heures

Avril 2015 : première modification génétique d’embryon humain

Optimisation de la précision, de la rapidité, du prix par rapport aux thérapies géniques classiques, les CRISPR se sont invités dans les laboratoires du monde entier : un millier d’études publiées en moins de deux ans d’existence, des millions d’euros investis dans des projets de recherche ou start-up.
Avril 2015, le biologiste chinois Huang Junjiu réalise la première modification génétique d’embryon humain via la technique CRISPR-Cas9 : des ciseaux moléculaires sont utilisés afin de traiter une maladie monogénique : la bêta-thalassémie.

Utilités et bénéficiaires

L’édition génomique et ses nombreuses futures applications thérapeutiques ne se destinent qu’aux pathologies dont les gènes ont été parfaitement identifiés et caractérisés comme la myopathie de Duchenne par exemple, liée à une anomalie du gène DMD.
A l’heure actuelle il est possible d’introduire chez la souris un CRISPR dans le muscle pour modifier le gène déclencheur de la maladie.
VIH, leucémie ou mucoviscidose sont des pathologies pour lesquelles la technique est expérimentée.

Obstacles techniques

Avant de commercialiser ce type de traitement chez l’homme il est indispensable de pallier le fait que les CRISPR manquent parfois leur cible et découpent un autre gène que celui visé.
Ce sont les effets dits « off-target », néanmoins prévisibles informatiquement.
Il s’agit d’identifier les séquences ressemblant considérablement à la cible afin de prédire, limiter et idéalement éviter les cassures indésirables, impliquant par exemple la délétion d’un gène indispensable au fonctionnement du système immunitaire.
La délivrance du système CRISPR-Cas9 relève du challenge : cibler les organes, introduire le bistouri génétique grâce à un virus ou en sortant les cellules de l’organisme pour les réimplanter modifiées ensuite.

Limites éthiques

Modifier de l’ADN avec des outils d’ingénierie génomique comme CRISPR-Cas9 implique l’émergence de questionnements éthiques et législatifs complexes.
La thérapie génique, consistant à introduire un gène médicament dans un organisme, soulevait déjà les enjeux sociétaux des biotechnologies appliquées à la santé.

• Peut-on modifier l’ADN d’embryons humains et donc celui des générations futures ?
• Comment contrôler ces nouveaux OGM ?
• Peut-on manipuler les embryons humains pour optimiser les taux de réussite des FIV ?
• Doit-on réaliser des expérimentations pour créer de nouvelles formes de vie ou recréer des espèces disparues ?