Les données disponibles en ligne sur les forums et réseaux de patients pourraient constituer un nouvel outil de pharmacovigilance. Dans leurs messages, les auteurs de ces communautés de patients et de professionnels de la santé peuvent en effet décrire des effets indésirables rares de médicaments parfois encore jamais décrits dans la littérature médicale. Analyser le contenu textuel de ces publications pourrait donc permettre de repérer ces effets secondaires.
C’est du moins ce que suggère une étude publiée le 21 novembre 2019 dans le Journal of Medical Internet Research (JMIR). Ce travail montre en effet comment l’analyse d’un ensemble messages postés sur un forums de patients, Inspire, peut permettre de repérer l’apparition d’un type d’effets indésirables dans la population générale.
La méthodologie choisie par les auteurs reposait à la fois sur la technologie du traitement automatique du langage naturel ainsi que sur des analyses linguistiques plus classiques. L’analyse d’un corpus de messages selon cette méthodologie a en particulier conduit à montrer que les médicaments de la classe des statines peuvent provoquer des troubles cognitifs et de la mémoire.
Si plus d’études sont requises pour affiner les méthodes d’analyse textuelle de grandes quantités de messages et que que ce genre de travaux ne pourra permettre qu’une identification préalable d’effets secondaires potentiels (et non pas une mise en évidence d’effets indésirables avérés), les auteurs considèrent cependant cette nouvelles source de données et cette nouvelle méthodologie comme prometteuses. Elles pourraient selon eux transformer les essais cliniques en particulier de phase 4 et faire en sorte que ceux-ci s’attachent à mieux prendre en compte certains groupes de patients « historiquement sous-représentés » dans les investigations cliniques.
Recherche de nouvelles méthodes pour repérer précocement des effets indésirables rares de médicaments
Les statines, médicaments inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase utilisés comme hypolipémiants, comptent parmi les médicaments les plus prescrits notamment aux Etats-Unis : en 2013, l’American College of Cardiology et l’American Heart Association estimaient qu’un milliard d’individus dans le monde serait éligible pour recevoir des statines en prévention de maladies cardiovasculaires. Ces médicaments, bien que considérés comme sûrs et efficaces, peuvent cependant provoquer fréquemment des effets indésirables tels que des affections musculaires (douleurs, crampes et faiblesses musculaires). Des effets secondaires plus rares concernent des troubles de la mémoire ou de la cognition.
Ce type d’affections iatrogènes semble cependant mal qualifié et quantifié par des études classiques (études de cas, méta-analyses de rapports et essais cliniques). C’est que le nombre de patients inclus dans les essais cliniques est limité et ne permet pas d’observer des effets rares du médicament, effets qui surviennent souvent au sein de groupes sous-représentés dans ces essais (et ce malgré les efforts réalisés au cours des années 2010 pour que les groupes de patients inclus dans les essais cliniques représentent au mieux la population réelle des patients qui pourraient recourir à une nouvelle molécule).
« Pour combler ces lacunes, la communication en ligne dans les communautés de santé peut constituer un terrain supplémentaire de recherche d’effets secondaires relativement rares des médicaments », affirment les auteurs de l’étude. Selon eux, des études de phase IV, c’est-à-dire de pharmacovigilance post-commercialisation du médicament, pourraient être fondées sur l’analyse des données postées sous forme de courts textes sur divers forums de patients en ligne.
Objectifs : identifier des effets indésirables rares et appréhender précisément l’expérience de traitement des patients
« L’objectif de cette étude était d’utiliser un jeu de données non traditionnel afin d’identifier des signaux d’effets secondaires rares de médicaments tels que les statines », indiquent les auteurs de l’étude. Ce jeu de données non traditionnelles était disponible en ligne sur le forum d’une communauté de patients et de professionnels de la santé : Inspire.
Ce travail de recherche visait également et plus généralement à mieux appréhender l’expérience de traitement des patients utilisant des statines, à comprendre plus précisément comment ces derniers exprimaient leurs inquiétudes concernant en particulier des troubles de la mémoire liés à la prise d’un médicament, effet indésirable particulièrement difficile à décrire par les patients et à relever pendant l’examen clinique par les praticiens.
Il s’agissait donc d’identifier des croisements entre utilisation de statines (médicament) et affirmation d’une altération de la mémoire (effet indésirable) et de la cognition ainsi que de relever le lexique utilisé par les patients afin de décrire de tels troubles.
Méthodes : traitement du langage naturel, statistiques et analyse linguistique
Les chercheurs ont utilisé les contenus textuels générés par des utilisateurs (patients ou professionnels de santé) d’Inspire, soit plus de 11 millions de publications.
Afin d’identifier des corrélations entre prise de statines et troubles de la mémoire ou de la cognition, les auteurs ont recouru à deux types d’outils :
- la technologie du traitement automatique du langage ;
- l’analyse linguistique pratique des mêmes contenus textuels.
Traitement du langage naturel et comparaison statistique
Pour analyser le corpus de plus de 11 millions de messages publiés sur Inspire, les auteurs ont utilisé un système de traitement automatique du langage permettant d’extraire de chaque message des entités (mots ou expressions éventuellement écrites avec des fautes d’orthographe se rapportant à un concept clinique donné) pertinentes, c’est-à-dire en relation avec une prise de statine, une perte de mémoire ou un déclin cognitif.
Comme groupe témoin, les auteurs ont choisi un ensemble de publications textuelles mentionnant une autre classe de médicaments, les anti-TNF alpha car :
- les anti-TNF alpha n’ont montré aucun lien avec des troubles de la cognition ou de la mémoire ;
- cette classe de médicaments est utilisée par une partie importante des membres d’Inspire, ce qui permettait d’établir des statistiques et une référence solide concernant une quasi-absence de corrélations entre prise d’anti-TNF alpha et troubles de la mémoire ou de la cognition ;
- les anti-TNF alpha sont prescrits dans des indications très différentes des statines, par conséquent, choisir des publications concernant les anti-TNF alpha comme témoin permettait de réduire au maximum le nombre de chevauchements entre les deux groupes, c’est-à-dire le nombre de publications appartenant à la fois a groupe témoin (anti-TNF alpha) et au groupe test (statines) ;
- la même cohorte d’âge utilise généralement des inhibiteurs du TNF et des statines, minimisant les effets du déclin cognitif liés à l’âge entre les 2 groupes.
Analyse linguistique pratique
« Afin de fournir un contexte qualitatif aux résultats statistiques, une curation manuelle utilisant une méthodologie linguistique a été effectuée sur un sous-ensemble de 246 messages publiés par les utilisateurs qui mentionnaient à la fois l’utilisation de statines et des événements de mémoire », indiquent les auteurs de l’étude. Ainsi, par une analyse linguistique et pour inclure tous les messages pertinents à leur étude, les chercheurs ont également défini précisément toutes les façons dont les auteurs de publications se référaient à leurs pertes de mémoire.
Déclaration d’éthique
« Toutes les informations personnellement identifiables ont été supprimées. Toutes les données ont été évaluées sans connaître l’identité des personnes impliquées », assurent les auteurs.
Résultats : mise en évidence d’effets indésirables des statines
L’étude a montré qu’il existait bien des corrélations significativement plus nombreuses entre prise de statines et troubles de la cognition ou de la mémoire qu’entre prise d’anti-TNF alpha (médicament témoin) et troubles de la cognition ou de la mémoire.
De plus, l’analyse linguistique réalisée sur un ensemble de messages d’utilisateurs de statines qui traitaient de troubles de la mémoire a montré que de nombreux patients décrivaient la rapidité et la sévérité de ces changement connus à l’initiation du traitement comme une « maladie d’Alzheimer instantanée ».
Utiliser de nouvelles sources de données pour optimiser la pharmacovigilance
« Les résultats de cette étude confirment l’importance des sources de données nouvelles et non traditionnelles en tant signaux supplémentaires d’effets secondaires apparus dans la population générale », affirment les auteurs de l’étude.
En pharmacovigilance, ces nouvelles sources de données semblent d’autant plus précieuses que la nature même de certains effets indésirables de médicaments peut mener à une sous-déclaration de ces symptômes aux professionnels de la santé. En effet, les patients connaissant des effets indésirables tels que des troubles de la mémoire ou de la cognition pourront oublier de rapporter ces symptômes à leur médecin lors d’une consultation. De même, des effets indésirables considérés comme tabous (troubles sexuels notamment) sont peu rapportés aux professionnels de la santé mais demeurent exprimés sur Internet par des utilisateurs alors anonymes.
Une méthode combinant 2 outils d’analyse du langage
Les auteurs, pour élaborer leur propre méthode, ont préalablement étudié dans une analyse méthodologique les résultats d’autres recherches obtenus :
- après un traitement du langage naturel seul ;
- après une analyse linguistique seule ;
- après traitement automatique du langage naturel puis analyse linguistique.
Ils ont conclu qu’une combinaison des deux outils d’analyse du langage que sont le traitement automatique du langage naturel et l’analyse linguistique, en autorisant les chercheurs à identifier et quantifier des concepts cliniques dans des messages textuels ainsi qu’en précisant certaines expressions particulières relevées dans ces messages, permettait d’obtenir « des résultats complets et de la plus haute qualité ».
Les auteurs considèrent donc que leurs résultats ont été obtenus au moyen d’une méthode particulièrement fiable et puissante.
3 limites à ces travaux
Les auteurs relèvent cependant 3 limites principales de leur étude. Ces limites concernent en particulier :
- le fait que les antécédents médicaux et le traitement par statine des auteurs d’Inspire sont aut-odéclarés et ne peuvent être confirmés ;
- le fait que les données démographiques des auteurs d’Inspire soient inconnues : il est donc difficile d’affirmer avec certitude que les publications postées par le groupe d’auteurs étudié est bien représentatif de la population consommatrice de statines ;
- le risque qu’il existe un biais de détection lié à « la viralité intrinsèque de la communication en ligne », selon les auteurs.
D’autres travaux déjà publiés sur le sujet
Les auteurs de cette étude ne sont pas les premiers à tester la puissance d’une telle méthodologie appliquée à des sources non traditionnelles de données comme des publications disponibles en ligne sur des forums de santé.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Stanford avaient par exemple déjà mené des travaux sur plus de 8 millions de messages publiés sur Inspire. Une analyse automatique du langage avait alors permis de trouver des associations entre agents chimiothérapeutiques ou médicaments d’immunothérapie et effets indésirables rares. L’équipe avait en particulier découvert que certains patients traités par un médicament d’immunothérapie, l’Erlotinib, signalaient un effet secondaire encore jamais rapporté dans la littérature médicale à propos de ce médicament : l’hypohydrose (sudation insuffisante pouvant engendrer un épuisement éventuellement grave par la chaleur).
Cette méthode non inédite semble donc prometteuse et de plus en plus utilisée en recherche.
Il semble, selon cette étude, que les messages postés par les membres des communautés de santé en ligne constituent des sources de données intéressantes pour la recherche d’effets indésirables rares de médicaments dans la population générale.
Ce nouveau terrain de la pharmacovigilance n’est cependant pas suffisant pour affirmer qu’un effet indésirable s’est bien manifesté dans la population générale, préviennent les auteurs de l’étude. Pour eux, des recherches supplémentaires demeurent toujours nécessaires pour identifier précisément l’étendue et la sévérité des troubles identifiés sur les forums ainsi que pour les expliquer et éventuellement permettre aux laboratoires d’améliorer les médicaments qu’ils proposent.