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Comme la radiologie – sous l’influence d’innovations technologiques ou organisationnelles telles que la numérisation des images, l’intelligence artificielle (IA) ou la télémédecine -, l’anatomo-cyto-pathologie (ou anatomopathologie), discipline permettant de diagnostiquer des maladies à partir de prélèvements tissulaires au moyen de techniques notamment microscopiques, se transforme. Dans ce contexte, le fonds Nominoë a équipé le CHU de Rennes d’une solution combinant « numérique et IA pour améliorer la qualité et la fiabilité des diagnostics anatomopathologiques », indique-t-il dans un communiqué publié début octobre 2019. 

Pour mieux cerner le marché de la pathologie digitale, exercice numérique de l’anatomopathologie, Health & Tech Intelligence présente une analyse du sujet, avec :

•  quelques repères historiques clés sur le développement du numérique en anatomo-cyto-pathologie (qui intervient dès la fin des années 50) et un retour détaillé sur la technologie de la lame virtuelle, fondement du développement de l’histopathologie numérique ;

• un état des lieux des avancées dans le domaine en France, des percées qui trouvent leur application dans les prises en charge (diagnostic) mais également dans les champs de l’enseignement et de la recherche. Malgré des obstacles à la fois organisationnels ou technologiques qui persistent et au moyen d’innovations telles que les lames virtuelles, l’anatomopathologie se transforme en histopathologie digitale, autorisant une augmentation du le niveau d’exactitude des diagnostics et un accès plus égalitaire aux spécialistes sur le territoire.

La technologie de la lame virtuelle comme fondement du développement de l’histopathologie numérique

Définition et propriétés

En juin 2015, Catherine Guettier, anatomopathologiste et chercheuse à l’Inserm affirmait déjà que le développement de l’histopathologie digitale, soit d’un exercice de l’anatomo-cyto-pathologie assisté par des technologies numériques, était d’abord permis par technologie de la lame virtuelle.

Cette technologie consiste en la numérisation de toute la section tissulaire d’une lame de verre (d’un prélèvement de tissu préparé pour une observation au microscope). Les images obtenues, nombreuses et de haute qualité, peuvent alors être partagées entre professionnels, observées et analysées derrière un écran, au moyen de softwares réalisant un stitching de ces images (méthode consistant à combiner plusieurs images se recouvrant, dans le but de produire un panorama ou une image de haute définition) et permettant de les visualiser.

Ces lames virtuelles ont pour caractéristiques intéressantes :

• de ne pas s’altérer au cours du temps, contrairement aux lames de verre ;
• de pouvoir être partagées et ainsi d’être consultables dans des banques notamment via internet ;
• de pouvoir être annotées ;
• de permettre la comparaison de différents marqueurs au sein d’une même région de l’image ;
• de pouvoir être analysées par le spécialiste avec l’aide d’outils d’analyse d’image et de solutions d’intelligence artificielle (IA).

Notons qu’une fois acquises, ces lames virtuelles doivent pouvoir suivre les mêmes phases préanalytiques et analytiques que les lames de verre.

Quelques systèmes d’acquisition de lames numériques

Après préparation du tissu, les lames numériques peuvent être obtenues au moyen de microscopes spécifiques et de scanners dédiés développés récemment par différents industriels.

Par exemple, Roche Diagnostics commercialise une gamme de scanners dédiés à la numérisation de lames de verre, dont le Ventana IScan Coreo utilisé notamment par le CHU de Nîmes. La même entreprise produit également un autre scanner, baptisé « Ventana iScan HT », permettant de scanner plus rapidement une plus grande quantité de lames et destiné aux établissements souhaitant numériser l’intégralité des lames produites.

Solution de gestion (traçabilité) des lames

Une fois les clichés acquis, les lames virtuelles, comme les lames de verre, doivent être tracées.

Encore une fois, des industriels commercialisent des solutions permettant de tracer ces clichés tout au long de leur vie.

Par exemple, Roche Diagnostics commercialise le logiciel Ventana Virtuoso, qui permet une gestion avancée des lames. « Chaque image est accompagnée des données du patient, fournies par le code-barres placé sur la lame [permettant d’associer] plusieurs lames d’un même patient », indique l’entreprise dans un communiqué. Cette solution est complétée par le middelware (intergiciel) Ventana Vantage, permettant également de suivre et de tracer les données d’histopathologie des patients.

Analyse des lames virtuelles

Les solutions d’analyse des lames virtuelles permettent notamment :

• de faciliter le comptage les noyaux cellulaires ;
• de faciliter la mesure des distances et des aires ;
• d’estimer l’intensité des marquages et de quantifier des immunomarquages (technique de biologie cellulaire où une protéine exprimée par une cellule est identifiée par un anticorps de synthèse) ;
• d’identifier les images d’intérêt et de trier les clichés (noyaux tumoraux/noyaux non tumoraux, cellules en interphase/cellules en mitose).

Par exemple, le logiciel de traitement d’images Ventana Virtuoso accompagnant les scanners de la gamme Ventana iScan de Roche Diagnostics facilitent la quantification de marquage nucléaire (RH, Ki67) ou membranaire (HER2) alors réalisée automatiquement au sein de régions sélectionnées manuellement sur la lame virtuelle par l’anatomopathologiste.

Logiciels d’aide au diagnostic

Ces solutions consistent en des algorithmes d’aide au diagnostic et à la décision thérapeutique dont les performances pourront s’améliorer au cours des prochaines années avec les progrès réalisés dans le domaine de l’IA et du machine learning (apprentissage automatique).

Quelques-uns de ces algorithmes déjà existants sont :

• la technologie FlexMIm, conçue pour accompagner des pathologistes dans la détection ou l’analyse de zones suspectes pré-cancéreuses, de zones suspectes cancéreuses ou de tumeurs sur des biopsies MICI, de prostate ou de sein.
• le logiciel Ventana Virtuoso de Roche, également centré sur l’analyse de lésions cancéreuses (pourcentage de cellules tumorales, scoring de la maladie) repérables sur des biopsies de sein.

1^er champ d’application des lames virtuelles : le diagnostic  

Télédiagnostic en anatomie pathologique

La télépathologie est l’application de la télémédecine en anatomo-cyto-pathologie. Ce mode d’exercice de l’anatomopathologie s’est réellement développé dans les années 2010 au moyen du partage facilité entre spécialiste des lames alors numérisées.

• Contexte : pénurie de spécialistes

L’anatomo-cyto-pathologie est une spécialité rare en France : il existe une relative pénurie de médecins anatomopathologistes souvent regroupés dans de vastes structures. Or, les actes d’anatomo-cyto-pathologie apparaissent de plus en plus complexes et nombreux, et l’on recourt de plus en plus à ces médecins spécialistes pour des doubles lectures visant à confirmer des diagnostics (l’Inca recommande par exemple une double lecture des lames et frottis lors d’une suspicion de cancer rare).

De plus en plus de professionnels se tournent donc vers la télépathologie pour partager à distance des lames préparées et numérisées dans un premier établissement de soins éventuellement extemporanément (en peropératoire afin de guider la prise en charge chirurgicale) avec des anatomopathologistes situés dans un second site.

En pratique, le site primaire qui réalise la demande de consultation est équipé d’une caméra numérique à haute résolution, d’un numériseur de lames et d’un ordinateur doté de logiciels de lecture des images. Le site qui propose les services d’un expert doit comporter un poste de travail performant, des logiciels de lecture d’images et un écran à haute résolution spatiale et à haute luminance permettant d’afficher les images transmises avec netteté. « Parfois, on recourt parallèlement à la visioconférence pour vérifier la qualité de la technique ou guider l’acquisition des images fixes », précise l’ordre professionnel des technologistes médicaux du Québec dans son guide d’anatomopathologie.  

• Exemples de réseaux

Un premier exemple de dispositif de télépathologie français est le réseau MESOPATH de relecture à distance des mésothéliomes. Coordonné par des anatomopathologistes de Caen, il est fondé sur l’utilisation des lames numériques et s’intègre dans un réseau international d’experts.

Un second exemple est le réseau de télépathologie d’Île-de-France, qui liait entre elles, et ce dès 2015, 18 structures (CHU Bicha ; CHU Cochin ; CHU HEGP ; CHU Pitié Salp. ; CHU Saint Antoine ; CHU St Louis ; CHU Trousseau ; CHU A. Paré ; CHU A. Béclère ; CHU K. Bicêtre ; CHU P. Brousse ; CHU H. Mondor ; CHG Pontoise ; CHG Eaubonne ; CHG Villeneuve St George ; CHG Marnes La Vallée/Meaux ; CHG Versailles ; CHG Montfermeil ; ACP Bièvres ; La Croix St Simon) ancrées dans un territoire comportant 12 millions d’habitants. Ce réseau avait dès lors recours à un hébergeur agréé de données de santé et s’appuyait sur le soutien de partenaires industriels tels que Tribvn ou Orange Healthcare pour l’installation et la maintenance de la plateforme centralisée de télépathologie Téléslide.

2^ème champ d’application des lames virtuelles : l’enseignement

Dans le champ de l’enseignement, les lames virtuelles peuvent tant trouver des applications dans la formation initiale des anatomopathologistes que dans la formation continue de ces médecins spécialistes.

En effet, les lames virtuelles peuvent être partagées lors de programmes de formation à distance (téléenseignement) ou lors d’e-conférences. Elles peuvent également être le support de systèmes de tutorat, de travaux pratiques interactif sur ordinateurs ou tablettes ou d’évaluations et examens.

Formation initiale des médecins

Les lames de verre sont traditionnellement utilisées dans les études de médecine afin d’observer des tissus normaux en histologie, des lésions tissulaires anormales en pathologies, des frottis sanguins ou des lames de selles en parasitologie, etc. Depuis 2005 environ, ces lames se numérisent, permettant aux étudiants d’accéder à des images de microscopie depuis les ordinateurs de l’Université ou dans le futur depuis leur propre ordinateur, tablette ou smartphone.

Ce nouveau support d’apprentissage permet d’agrandir des détails peu visibles en microscopie photonique, d’annoter les lames pour en guider la compréhension, de diminuer les coûts de la formation (diminution de l’utilisation du matériel de microscopie fragile).

Cependant, ces lames virtuelles au format souvent lourd peinent encore à être partagées et demeurent stockées sur quelques ordinateurs de l’université. Les serveurs des universités devront être redimensionnés pour que ces images puissent être accessibles à distance en période de révision ou dans le cadre d’examens. Par ailleurs, l’une des questions qui se posent à ce sujet est de savoir si le recours à ces lames permet réellement d’augmenter le niveau d’interaction étudiant-professeur lors des cours ou travaux pratiques d’histologie pathologique.

En France, 2 centres semblent être précurseurs dans le domaine de la formation initiale des étudiants au moyen de ces lames virtuelles :

• l’université Paris-Sud, qui propose un enseignement numérique aux étudiants au moyen de la solution Téléslide ;
• Sorbonne Universités, pilote du projet Médilame, utilisé notamment par les étudiants en médecine de l’université Pierre et Marie Curie (UPCM) et prochainement également mis à disposition des étudiants de biologie de l’UPMC et de parasitologie du Muséum national d’Histoire naturelle.

Formation continue des anatomopathologistes

En France, au regard du nombre réduit d’anatomopathologistes libres pour dispenser des enseignements à leurs pairs, l’offre de formation continue est très faible. Aussi, les lames virtuelles sont utilisées dans ce cadre avant tout pour pallier la rareté des anatomopathologistes formateurs et le manque de temps dont disposent les spécialistes pour se former.

Des programmes tels que la e-formation centrée sur l’analyse des biopsies de foie fondée sur l’utilisation de lames virtuelles, et conçue par la Société française de Pathologie (SFP) en 2012, se sont donc multipliés.

Des industriels mettent également à disposition de leurs clients libéraux ou le plus souvent hospitaliers des logiciels de télé-enseignement destiné en particulier à la formation universitaire des spécialistes. À ce titre, Roche commercialise la solution Ventana Vector, logiciel de formation dédié à l’histologie et l’histopathologie permettant, à partir d’un ordinateur, d’une tablette ou d’un smartphone doté d’une connexion internet, d’accéder à une bibliothèque de lames numériques présentant des cas normaux, pathologiques complexes ou rares.

3^ème champ d’application des lames virtuelles : la recherche

Un troisième domaine d’application de la technologie des lames virtuelles est celui de la recherche.

Un premier enjeu de leur utilisation concerne le partage des résultats ou données de recherche. En effet, les lames numérisées peuvent faciliter le partage des données entre les hôpitaux et les équipes de recherche ainsi qu’entre les équipes de recherche elles-mêmes.

Un deuxième enjeu concerne l’analyse des données : on attend des chercheurs à la fois qu’ils développent de nouveaux outils d’aide à l’analyse des clichés et qu’ils découvrent, à l’aide de ces nouveaux outils, de nouveaux phénomènes histologiques.

Enfin, ces lames pourraient également permettre l’essor des publications interactives en anatomopathologie.

Ainsi, la plateforme d’imagerie du groupement hospitalier (GH) Paris Sud, ouverte aux chercheurs de unités des hôpitaux du GH permet :

• d’analyser les images de lames numérisées non à des fins médicales mais de recherche ;
• de lire les immunomarquages de façon automatisée ;
• de réaliser des analyses en recourant à des puces à ADN et ainsi d’étudier le niveau de transcription des gènes à l’échelle des tissus.

Difficultés liées au développement de la pathologie digitale

Aspects légaux

L’utilisation des lames virtuelles pose d’abord des questions d’ordre légal et réglementaire. Parmi ces questions :

• Les systèmes de numérisation des lames doivent demeurer des dispositifs médicaux de classe III (risque le plus élevé) comme le décidait la FDA en 2012 alors que les microscopes optiques sont des dispositifs médicaux de classe I ? ;
• Comment garantir que le consentement libre et éclairé du patient a été recueilli avant réalisation de l’acte de télépathologie ? ;
• Comment et pour combien de temps stocker ces lames numériques ?

Aspects organisationnels 

Les enjeux du développement de l’histopathologie digitale sont autant organisationnels que techniques.

Ils concernent notamment les exigences de rapidité (moins de 30 minutes de réponse pour un télédiagnostic extemporané, moins de 3 jours pour une téléexpertise) communément pratiquées.

Un risque du développement de la pathologie numérique est également lié avec le maillage territorial de la médecine de spécialité : une surutilisation de la télépathologie ne risquerait-elle pas de conduire à une centralisation des sites production des lames d’une part et des sites d’expertise d’autre part, soit à une séparation physique des centres chirurgicaux et de spécialités diagnostiques (imagerie, anatomopathologie, etc.) ?

De plus, la digitalisation de l’anatomopathologie modifie les pratiques professionnelles :

• des techniciens qui, dans le même temps qu’ils acquièrent de nouvelles compétences en imagerie, portent de nouvelles responsabilités qui changent leur profession ;
• des pathologistes, qui doivent de plus en plus réaliser des diagnostics sans palpation, accepter une aide collégiale pour le diagnostic extemporané et une nouvelle relation de confiance avec le technicien qui réalise à distance la numérisation des lames ;
• des chirurgiens des sites primaires ;
• des personnels dédiés à l’installation et la maintenance des matériels et SI hospitaliers.

Aspects techniques 

Le site requérant de la téléexpertise doit disposer d’une plateforme de visioconférence, d’un scanner de lames et d’un logiciel de mise en ligne en interface avec le système de gestion du laboratoire local respectant les normes de sécurité (en particulier des données de santé) en vigueur. L’acquisition numérique en e-stacking est par ailleurs attendue pour mieux explorer l’épaisseur des coupes tissulaires, technique qui augmentera cependant le temps de numérisation et les volumes de stockage.

Le site requis doit disposer d’une station de télépathologie autorisant une visualisation optimale des lames virtuelles et la bonne réalisation d’un compte rendu. Le développement d’algorithmes intelligents est d’ailleurs attendu pour faciliter l’affichage optimisé des régions d’intérêt de la biopsie.

Les deux sites doivent pouvoir être liés par un débit minimal rendant nécessaire le recours à un réseau dédié.

Notons par ailleurs que l’objet sur lequel se fonde le diagnostic reste l’échantillon tissulaire, bien physique, qui nécessite encore l’intervention des pathologistes pour des marquages complémentaires : il sera toujours nécessaire de retourner, dans certains cas, au tissu.

Exactitude et rapidité des diagnostics

Pour que les diagnostics soient aussi rapides et fiables à partir des lames numériques qu’à partir des lames de verres, il est nécessaire de former les anatomopathologistes spécifiquement à l’analyse de ce nouveau type de lames.

En effet, sans formation préalable sur ce support numérique particulier, les diagnostics réalisés par les pathologistes sont moins fiables et rendus moins rapidement qu’à partir d’une visualisation directe des coupes tissulaires après préparation de lames de verres en microscopie photonique. Après une formation, les diagnostics rendus à partir des lames virtuelles égalent en exactitude et en rapidité ceux donnés après examen des lames de verre.

Cependant, pour que la fiabilité et la rapidité des diagnostics rendus à partir des lames virtuelles surpassent celles associés aux diagnostics classiques, il faudra développer plus d’algorithmes intelligents d’aide à l’analyse des images et à la prise de décision.

Aspects économiques

Malgré les coûts de scanner, des softwares, des serveurs et de leur maintenance, des personnels dédiés à la numérisation et à l’entretien des outils, etc. et l’investissement initial important lié à l’achat de matériel, il semble, selon une étude réalisée en 2014 (Can digital pathology result in cost savings? A financial projection for digital pathology implementation at a large integrated health care organization) que la pathologie soit rentable à plus long terme.