Remplacer une fonction défaillante du pancréas afin d’assurer automatiquement la régulation de la glycémie chez les diabétiques de type I, telle est l’une des ambitions de Defymed, dont le directeur des opérations, Richard Bouaoun, a accordé un entretien à Health and Tech Intelligence.
Il revient notamment sur les différences qui existent avec le pancréas artificiel « Diabeloop », sur l’alternative de thérapie cellulaire proposée, ainsi que sur le modèle DM-médicament.
Quelle innovation porte votre start-up ?
Defymed est une entreprise qui a été créée en mars 2011 en tant que spin-off du centre européen du diabète. Nous y développons des DM implantables pour diverses indications thérapeutiques, la première étant le diabète. Actuellement nous développons 2 DM dont le plus ancien est un pancréas bio-artificiel appelé « MAILPAN ». Ce dernier est constitué d’une poche basée sur des membranes semi-perméables, destinée à encapsuler des cellules sécrétrices d’insuline dans le but de réguler automatiquement le diabète.
Quelle est la différence avec le pancréas artificiel de Diabeloop ?
Il existe une grande différence : Diabeloop est basé sur une pompe à insuline qui est connectée par un algorithme à un lecteur de glycémie. L’algorithme effectue le lien afin que la pompe puisse injecter la quantité nécessaire d’insuline en fonction du taux de sucre dans le sang.
Dans notre cas, il n’y a pas d’électronique ni de pompe, ni d’insuline en tant que molécule. En revanche il y a des cellules sécrétrices d’insuline (cellules pancréatiques ou îlots de Langerhans). Chez un patient diabétique de type I, ces cellules sont tuées par le système immunitaire (maladie auto-immune), le patient dépend donc d’une injection d’insuline. Nous remplaçons avec notre système la fonction défaillante du pancréas.
D’où proviennent ces cellules ?
Les cellules employées peuvent être soit d’origine humaine, isolées d’un pancréas de donneur cadavérique, soit d’origine souche et développées par l’industrie pharmaceutique ou des PME spécialistes du domaine.
Il n’existe pas de problématique de rejet de greffe ?
Justement, la thérapie de transplantation d’îlots pancréatiques libres qui existe aujourd’hui en clinique est limitée par deux obstacles : premièrement il n’existe pas assez de donneurs d’organes pour traiter tous ceux qui en besoin : seul 0,01 % des patients européens ont accès à cette thérapie. Deuxièmement cette thérapie implique obligatoirement un traitement anti-rejet associé à la greffe. Nous développons une poche basée sur des membranes semi-perméables qui présentent 4 caractéristiques :
– elles sont imperméables au système immunitaire du receveur : en théorie le traitement anti-rejet n’est donc plus nécessaire,
– elles sont perméables au glucose entrant et à l’insuline sortante. Cette dernière est secrétée automatiquement par ces mêmes cellules encapsulées en réponse au taux de glucose dans le sang. L’objectif est de remplacer ainsi la thérapie cellulaire, qui existe actuellement en clinique, par une thérapie cellulaire encapsulée dans des membranes. La poche étant confinée ainsi que les cellules, ces dernières n’auront pas de contact direct avec le receveur ce qui permet d’avoir accès à des sources de cellules sécrétrices d’insuline soit d’origine souche soit d’origine animale qui d’ordinaire n’ont pas l’autorisation d’être transplantées libres.
Pourquoi serait-il autorisé de transplanter ces cellules ?
Le fait que les membranes semi-perméables fassent office de barrière permet d’éviter tout contact avec le système immunitaire du receveur. Par ailleurs les cellules ne seront jamais circulantes dans l’organisme, or actuellement les autorités réglementaires craignent que l’effet de transplantation libre de ces cellules, qui n’est pas totalement connu, dans le cas des cellules souches. Alors que confinées dans notre poche il n’y aura jamais de contact avec le corps, et en cas de problème il suffit de retirer les cellules du dispositif. Il existe un cathéter d’entrée et un de sortie qui communiquent avec deux petites chambres placées sous la peau. Le but de ces dernières est de permettre dans un premier temps d’implanter la poche vide, sans cellules, afin que la vascularisation à sa surface externe soit optimale pour permettre les échanges. Dans un deuxième temps on peut remplir la poche de cellules à travers une des chambres d’entrée et de sortie. Ainsi les cellules pénètrent dans un environnement meilleur que si elles étaient implantées en même temps que le dispositif. Le second rôle de ces chambres réside dans le fait que lorsque les cellules sont mortes, on peut les vider par simple rinçage du circuit, sans opérer le patient pour retirer le dispositif entier.
Comment le patient saurait-il qu’il est temps de changer ces cellules ?
C’est un des objets des études en cours. Actuellement nous en sommes au stade d’étude pré-clinique sur les animaux, d’ici 18 mois nous espérons commencer à tester notre dispositif sur l’homme. Les essais sur l’animal vont nous permettre d’avoir une idée du nombre de cellules nécessaires pour vivre, qu’il faudra revalider lors des essais chez l’homme.
Si ce produit fonctionne, nous espérons pouvoir débarrasser les patients diabétiques des injections pluri-quotidiennes d’insuline et des mesures pluri-quotidiennes de glycémie.
Quelle serait la durée de vie ou d’utilisation des cellules ?
Aujourd’hui ces cellules encapsulées présentent une durée de vie de plusieurs mois, 6 maximum selon la littérature. Le fait de voir son médecin 2 à 4 fois par an serait toujours mieux que la contrainte quotidienne actuelle.
Comment les cellules sont-elles nourries puisqu’elles sont encapsulées dans un système clos ?
Les cellules sont intégrées à la poche dans leur milieu de culture habituel, qui contient des nutriments. Comme il existe des échanges entre la poche et l’extérieur grâce à la vascularisation localisée à la surface externe, les cellules pourront être oxygénées. La vasculature n’adhère pas à la poche mais est tout de même en contact direct. La poche en elle-même n’adhère pas au tissu.
Qui fournit les cellules souches ?
Nous ne développons que la partie dispositif médical. Ce sont nos partenaires qui s’occupent de la partie cellules. Les hôpitaux travaillent sur la solution d’îlots pancréatiques humains mais il n’ existe pas assez de donneurs. Le plus important pour nous ce sont les cellules d’origine souche.
Nous établissons des collaborations avec des producteurs de cellules afin de valider l’efficacité et la sécurité de leurs cellules dans notre dispositif en phase pré-clinique. Pour les futurs essais cliniques, il s’agirait de choisir le ou les types de cellules qui fonctionnerai(en)t le mieux dans notre dispositif afin d’établir la meilleure combinaison « dispositif-cellules ».
Comment avez-vous l’idée de cette solution pour le diabète ?
Cette idée est née du besoin du terrain. La transplantation d’îlots pancréatiques avait déjà débuté en 1974. Le besoin d’avoir accès à des sources illimitées de cellules sans traitement anti-rejet est à l’origine de la naissance de ce concept, à partir de 1990. Aujourd’hui les injections d’insuline à l’aide d’une pompe ou d’un stylo sont utilisées par la majorité des patients. Cependant cela demeure non physiologique, c’est pourquoi la greffe d’îlots pancréatiques a débuté tout en restant limitée par la problématique du traitement anti-rejet pouvant induire des effets secondaires néfastes. Cette thérapie concerne aujourd’hui uniquement les patients présentant un certain historique quant à leur diabète, généralement complexe. L’objectif est de prendre en charge ces nombreux patients, sans traitement anti-rejet, ce qui implique de disposer d’assez de cellules.
La poche étant inerte, y a t-il des risques de complications ou d’infections ?
Le système étant implantable il existe un risque d’infection que nous avons étudié dès le départ. Nous avons ainsi élaboré un protocole de désinfection de la peau qui a démontré son efficacité chez l’animal et dont il faudra encore valider chez l’humain lors des futurs essais cliniques.
Quels sont les critères d’éligibilité des patients qui pourraient être recrutés pour tester votre solution ?
La première phase d’étude clinique devra porter sur une population de patients dont le diabète est mal régulé afin de démontrer l’efficacité du dispositif. Dans un second temps cette solution pourra être appliquée à tous les patients nécessitant une administration d’insuline. L’objectif de la phase I est de démontrer la sécurité du dispositif ainsi que le fait que les cellules sont capables de répondre à un stimulus de glucose et de secréter l’insuline à des quantités pertinentes.
A l’heure où l’on imprime des tissus biologiques, est-il envisageable d’imprimer des îlots pancréatiques en 3D ?
Nous nous sommes également posé la question, il faudrait que ces cellules présentent tous les facteurs nécessaires pour sécréter de l’insuline. Ceci est réalisé à l’heure actuelle pour la peau, mais en ce qui concerne le diabète c’est encore loin. Actuellement à partir de cellules souches on parvient à élaborer des populations de cellules qui se rapprochent des cellules déjà existantes dans un pancréas normal.
Vous heurtez-vous au fait que des patients refuseront qu’on leur implante des cellules animales ?
Nous n’avons pas abordé ce point pour le moment puisque nous n’avons pas pour objectif pour l’instant d’utiliser des cellules animales chez l’homme mais d’employer des cellules humaines d’origine souche, voire idéalement des cellules humaines d’origine souche adultes. Mais nous ne sommes pas totalement fermés quant à l’idée d’utiliser des cellules animales. Par ailleurs, ces cellules sont en cours de test en phase préclinique à Defymed. Concernant la sécurité de ces cellules, il faut savoir que les cellules utilisées seraient préparées dans des conditions plus que contrôlées selon les exigences des autorités réglementaires. Actuellement en Europe il n’existe pas d’accès à de telles cellules dans de telles conditions contrairement aux États-Unis, en Australie, et en Nouvelle-Zélande. Cela viendra en Europe, mais pour le moment c’est la raison pour laquelle nous nous intéressons davantage aux cellules d’origine souche.
Pensez-vous que ces pays soient moins prudents en termes de sécurité ?
Ils sont tout aussi sécurisés, ils sont simplement plus avancés en termes d’infrastructures et d’investissements. En Australie et Nouvelle-Zélande le fondateur d’une des sociétés qui s’intéresse à ce secteur a eu la chance de réaliser des tests sur des porcs naturellement sains, « pseudo SPF » (Specific Pathogene free), sans rétrovirus sur une île en Nouvelle-Zélande. Cette société s’appelle Living Cell Technology. Par ailleurs, aux États-Unis, la réglementation peut s’avérer parfois plus dure qu’en Europe.
Quelle est votre position sur le marché français ?
Nous faisons partie du top 3 mondial : il y a la société américaine « Viacyte », la société israélienne « Bêta O2 ».
L’intérêt de Defymed réside dans le fait que notre poche possède un plus grand nombre de cellules mais également par la possibilité de pré-vasculariser le dispositif avant le remplissage des cellules et de les vider, sans opérer le patient quand cela est nécessaire. Un patient diabétique nécessite un certain nombre de cellules par kilogramme pour pouvoir être traité par thérapie cellulaire.
Quel est votre business model ?
Arriver jusqu’à un stade de preuve clinique solide afin de céder une licence de dispositif à un partenaire fabriquant de cellules (big pharma ou Big Medtech), dans le domaine précis qu’est le diabète. Nous souhaitons également développer notre dispositif à d’autres indications car une telle poche pourrait contenir d’autres types de cellules endocrines qui sécrètent un principe actif en réponse à un signal, afin de traiter certaines pathologies, hépatiques par exemple.
Votre dispositif constitue une sorte de capsule pour un organe artificiel sécréteur ?
Effectivement, ce dispositif implique toujours des cellules, nous avons d’autres dispositifs qui s’intéressent à d’autres principes actifs. La poche peut être vue comme un contenant, le contenu étant des cellules nécessitant d’être encapsulées, à distance du système immunitaire, et pouvant fonctionner naturellement.
Comment avez-vous été financés ? Avez-vous été incubés ?
Je suis moi-même un ancien membre de l’incubateur alsacien Semia, j’ai accompagné le projet à sa création puis rejoint vers Defymed en mars 2011. Le projet était à l’origine porté par la responsable du laboratoire du centre européen du diabète, Séverine Sigrist, présidente du pôle de compétitivité alsacien Alsace BioValley. Nous avons été incubés pendant un peu plus d’un an par Semia. Le pôle de compétitivité Alsace BioValley nous a beaucoup aidé en termes de développement collaboratif, que ce soit national ou international. Tous deux continuent à nous soutenir. En termes de financement nous avons gagné les concours du ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche dans 2 catégories. La première fois avant la création de l’entreprise dans la catégorie « émergence » , puis à la création de l’entreprise dans la catégorie « création et développement ». Suite à cela la Région Grand Est et l’Europe et la BPI ont constitué nos principaux investisseurs publics. Nous avions réussi à établir des projets collaboratifs avoisinant les 9 M€ sur lesquels Defymed a été financé à hauteur de 3,3 M€. En termes de financement privé nous avons effectué deux levées de fonds pour un total de 3,2 M€. Il existe donc un équilibre entre nos fonds publics et privés.
Avez-vous travaillé en partenariat avec des industriels ? Des hospitaliers ?
Une des forces de Defymed ce sont ses partenariats. Aujourd’hui nous sommes une petite entreprise mais avec des partenaires mondiaux (français, européens, américains et canadiens), à savoir soit avec des laboratoires publics soit avec des hôpitaux voire des PME ou des industries pharmaceutiques.
Notre dernière collaboration fut avec l’entreprise américaine Semma Therapeutics, leader aujourd’hui sur la production de cellules sécrétrices d’insuline d’origine souche.
Votre solution a vocation à avoir un statut de DM ?
Cela dépend, tous nos dispositifs ne sont pas considérés comme des DM. Par exemple un dispositif qui est associé à des cellules sécrétrices d’origine souche, ces dernières sont considérées comme un médicament. On nous demande de répondre aux exigences essentielles de la directive, et bientôt du règlement, des dispositifs médicaux. Nous évoluons comme dans un contexte d’objectif d’obtention du marquage CE, que ce dernier soit nécessaire ou pas en fonction de la combinaison choisie. L’utilisation de cellules souches implique l’obtention d’une AMM. En effet ces cellules sont considérées comme ATMP pour « Advanced Therapy Medicinal Product ».
Visez-vous également une autorisation de la FDA en vue d’un marché mondial ?
Les États-Unis et l’Europe constituent nos deux premières cibles. L’Asie est notre 3ème cible.
Quels sont les principaux obstacles rencontrés lors du développement de votre solution ?
Ils sont survenus plutôt au début du projet, lorsqu’il était question de monter des collaborations, créer une crédibilité afin que des financeurs investissent dans la société. Par ailleurs lors de la création de l’entreprise puis tout au long de son développement il a fallu apprendre et se conformer au réglementaire. Il a fallu également surmonter plusieurs vallées de la mort lorsqu’il était nécessaire de lever des fonds.
Votre solution répondant potentiellement à un statut de médicament et/ou de DM elle sera donc remboursée ?
Nous l’espérons, si nous parvenons à démontrer l’intérêt pour le patient et pour la sécurité sociale. Il vous est notamment demandé de trouver un comparateur sur le marché. S’il n’en existe pas il faut alors démontrer quelles sont les revendications du dispositif, par exemple l’amélioration du confort du patient, l’amélioration d’une fonction, la réduction des complications, du budget de la sécurité sociale puisque le patient sera mieux régulé etc.
Quelles sont vos perspectives à court et moyen terme ?
Actuellement nous nous situons à la phase d’essais pré-cliniques avancés. Le but est de pouvoir entrer en clinique avec un premier dispositif en 2018 en Europe, afin de pouvoir préparer le terrain pour l’arrivée du pancréas bio-articifiel avec des cellules souches dans un deuxième temps. Nous étudions donc la sécurité dans un premier temps, puis la sécurité et la fonction dans un deuxième temps avec les cellules souches.
